L’OZONOTERAPIA NELLA CURA DELLA FIBROMIALGIA – Revisione Sistematica

Dott. Michel MALLARD medico-chirurgo, ozonoterapeuta, socio della Nuova F.I.O.

specializzato in Medicina Psicosomatica.

Fermo (FM) tel. 340 5023405
e-mail: m.mallard@virgilio.it

Rispondendo a tutti i requisiti di qualità, efficacia e sicurezza (Di Mauro R. et al., Zanardi I. et al.), l’ozonoterapia ha dimostrato la sua pertinenza nella cura della Fibromialgia.

COS’É LA FIBROMIALGIA ?

La fibromialgia non è una nuova patologia;
era descritta già da Ipocrate e pensiamo che il Profeta Job, ne soffrisse quattro secoli a.c. (Bibbia, Job 7:3-4 e 30:16-17).

I Francesi e gli Inglesi la chiamavano “Fibrosite” nella metà del 19th secolo (Goldenberg D.L.).

È stata nominata “Fibromyalgia”nel 1976 dall’ARA (American Rheumatism Association), e subito identificata come sindrome (Hench, 1977) piuttosto che malattia.

È caratterizzata da dolore muscolo scheletrico cronico (più di 3 mesi) e diffuso:
tendini muscolari (tender-points), legamenti e tessuti molli e, spesso associato (Goldenberg D.L., Clauw D.J.) ad astenia (90% dei casi), problemi neuro-psichici (sindrome ansio-depressiva, attacchi di panico, alessitimia), disturbi del sonno (mancanza di sonno profondo: anomalia “alfa-delta” e risvegli notturni), problemi cognitivi (es. di attenzione e di concentrazione “fibro-fog”, di memoria), e ad un ampio insieme di sintomi somatici e neurovegetativi: emicrania (Cho S.J. et al., Whealy M. et al.), cefalea, fotofobia, dolore facciale, sensazione di intorpidimento, estrema sensibilità al tatto, formicolio, lombalgia, rigidità muscolare, spasmofilia, crampi alle gambe, fascicolazioni benigne, dolori articolari, dolori precordiali, dolori spastici addominali, nausea, colon irritabile IBS (Yang T.Y. et al.), alterazioni dell’equilibrio, sindrome da tachicardia posturale ortostatica, ipotensione ortostatica (Staud R.), apnea del sonno, fenomeno di Raynaud-like, sindrome delle gambe senza riposo, dismenorrea primaria, sensibilità chimica multipla, cistite interstiziale…

La grande variabilità dei sintomi e l’assenza di test diagnostici biologici o radiologici non facilita la diagnosi clinica che per questo motivo si fa molto tardi: di media due anni dopo l’insorgenza dei primi sintomi.

Principali patologie rispetto le quali effettuare la diagnosi differenziale (Arnold L.M.):

L’ipotiroidismo presenta delle anomalie nei valori di funzionalità tiroidea e l’iperparatiroidismo riscontra un’ipercalcemia.

La fibromialgia non è una patologia reumatica come la polimialgia reumatica, l’artrite reumatoide, la spondiloartrite ( con VES e PCR elevati), la polimiosite (con CPK elevato) o il lupus eritemato disseminato (C3/C4 abbassato, rash al volto, ANA positivo in più del 90% dei casi) ma è associata ad un stato infiammatorio cronico di basso livello: i pazienti fibromialgici presentano un livello di proteina C-reattiva più elevato, rispetto al gruppo controllo (Rus Martĭnez A. et al. 2015).

La prevalenza mondiale della fibromialgia interessa il 2,7% della popolazione (4.2 % delle femmine e 1.4 % dei maschi) secondo gli ultimi criteri di diagnosi dell’American College of Rheumatology.

Nella Regione Marche (Italia) la prevalenza è del 2% della popolazione.

La fibromialgia non è una singola entità clinica ma è una sindrome da sensibilizzazione del sistema nervoso centrale (Pomares F.B. et al., Wolfe F. et al.) caratterizzata da iperalgesia e allodinia dovute ad un squilibrio dei neurotrasmettitori che agiscono nei meccanismi della nocicezione (serotonina e noradrenaline come inibitori; sostanza P, glutammato e amminoacidi come eccitatori).
L’ipoattività degli inibitori e l’iperattività degli eccitatori provoca un amplificazione del segnale doloroso e la sua distribuzione che caratterizza la fibromialgia. La maggior parte di questi neurotrasmettitori sono anche coinvolti in numerosi altre funzioni del sistema nervoso centrale e neuro-vegetativo, spiegando così il meccanismo di genesi di diversi altri sintomi della sindrome fibromialgica come per esempio l’insonnia e la sindrome depressiva.

Questo meccanismo permette di capire facilmente l’impatto di maggior squilibrio provocato da fattori ambientali e stressante facilmente compensati da un soggetto sano. Invece qui, basta una piccola spinta acuta in più, e la bilancia cade nello scompenso.
Ad esempio le classiche meteoropatie, il freddo e l’aria condizionata, gli odori forti, gli eccessi a tavola, i traumi stradali, le difficoltà psicologiche, lo stress psicoemotivo e le aggressioni, la mancanza di sonno, le intossicazioni acute alimentari, chimiche, energetiche e sonore, l’affaticamento fisico, ecc. sono fattori aggravanti piuttosto che causa propria della fibromialgia (a meno che non siano cronici) che è di natura infiammatoria cronica di basso grado, non compensata al livello del SNC.

La sindrome fibromialgica raggruppa quattro tipi diversi (Merskey H., Müller W. et al.):

Tipo I : elevata sensibilità al dolore con infiammazione cronica leggera sistemica (chronic low- grade inflammation) e neuroinfiammazione senza condizione psichiatrica associata (70% delle sindrome fibromialgiche).

Nel tipo I sono indicate le terapie anti-infiammatorie, anti-ossidante e antalgiche; come l’ossigeno-ozono terapia che raggruppa queste tre proprietà terapeutiche.

Tipo II : associazione di sindrome fibromialgica Tipo I a depressione nervosa essenziale o reattiva (Veltri A. et al.).
Nel tipo II sono indicate la terapia antidepressiva e la psicoterapia, oltre le terapie anti-ossidante e anti-infiammatorie.

Tipo III : associazione di sindrome fibromialgica Tipo I a disturbi bipolari (Alciati A. et al.).
Nel tipo III è indicato il seguito psichiatrico, oltre le terapie anti-ossidante e anti-infiammatorie.

Tipo IV : Somatizzazione di tipo fibromialgica riscontrato in alcuni gravi problemi psicologici preesistenti o esistenti, senza neuroinfiammazione ( Hӓuser W. et al.).
Nel tipo IV è indicata la valutazione in medicina psicosomatica per definire il programma psicoterapeutico il più adatto.

I tipi misti richiedono una combinazione di misure terapeutiche.

LA FIBROMIALGIA È UNA PATOLOGIA INFIAMMATORIA DEL SISTEMA NERVOSO

L’infiammazione è la risposta a lesioni, intossicazioni, infezioni e stress mentale (Slavich G.M., Irwin M.R.) che coinvolge una complessa risposta biologica dei sistemi somatosensoriali, nervosi centrali e autonomi, immunitari, endocrini e vascolari.
Il dolore è una delle caratteristiche cardinali dell’infiammazione.
Lo stress ossidativo prolungato può portare ad un’infiammazione cronica (Reuter S et al.).

La neuroinfiammazione e caratterizzata dall’attivazione delle cellule gliali (cellule di Schwann nel nervo, cellule gliali satelliti nei gangli, microglia e astrociti nel SNC ) da neurotrasmettitori (ATP, glutamate), chemochine proinfiammatorie, proteasi, molecole di segnalazione Wnt (Ellis A., Bennett D.L.), e dall’invasione dei cellule immunitarie (linfociti T, macrofagi e neutrofili) nel SNC dovuta ad un aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica. Queste cellule attivate producono mediatori dell’infiammazione, come bradichinina, prostaglandine, ATP, NGF(fattori di crescita nervosa), citochine pro-infiammatorie (TNFα, IL-1β, IL6) e chemochine pro-infiammatori(CCL2, CXCL1, CXCL5).

Uno studio pilota condotto da Garcia J.J. et al., su 6 donne con fibromialgia e 6 donne sane, si è interessato al rilascio delle chemochine pro-infiammatorie da neutrofili e monociti isolati.
I pazienti fibromialgici (diversamente del gruppo controllo) hanno una particolarità della risposta infiammatoria cellulare innata: i monociti, sia al riposo che attivati sono all’origine di un rilascio di chemochine pro-infiammatorie (eotassina : CCL11, GRO-α, CXCL1). Invece questo fatto non si verifica nei neutrofili delle donne con fibromialgia.

La neuroinfiammazione sembra essere permanente nei pazienti con dolore cronico.

Questa neuroinfiammazione è neurogena quando i mediatori infiammatori sono rilasciati dai neuroni afferenti primari, come per esempio i neurotrasmettitori come il glutamato o i neuromodulatori come la sostanza P responsabile di dolori e emicrania o i fattori neurotrofici responsabili della plasticità e della sensibilizzazione centrale e dell’ipersensibiltà al dolore.

Evidenze crescenti suggeriscono che la neuroinfiammazione è una causa alla base di diverse malattie del SNC tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la Sclerosi Multipla e i disturbi psichiatrici (Rivest S.).

Nel 2017, Bäckryd E. et al. hanno evidenziato con un panello multiplex dell’analisi di 92 proteine dell’infiammazione che i pazienti fibromialgici presentano una stato infiammatorio cronico di basso grado associato ad una neuroinfiammazione.

Nella fibromialgia, gioca un ruolo fondamentale l’infiammazione neurogena (Littlejohn G.) legata al rilascio di mediatori infiammatori da parte di neuroni afferenti nel Sistema Nervoso Centrale stimolati dai radicali liberi (Glass C. et al.) come per esempio: ossido nitrico (Ozgocmen S.et al.) e lipopolisaccaridi (LPS) e dalle citochine infiammatorie liberate da varie cause (Vasquez A.):
IL2, IL6 , IL8, TNFalfa, HMGB1 (Oktayoglu P. et al.) e chemochine (citochine che regolano il traffico cellulare : TARC, CCL17, MIG, CXCL9, MDC, CCL22, i-TAC, CXCL11, CCL11, CCL18, CCL11) (Garcia J.J. Et al.) e dalla cicloossigenasi 2 (COX-2) che troviamo aumentati nella sindrome fibromialgica.

Queste due vie dannose sono legate nel senso che le citochine infiammatorie aumentano la produzione di iNOS (inducible nitric oxide synthase) provocando un aumento di ossido nitrico e un’alterazione della fisiologia mitocondriale (aumento del MDA : MalonDiAldehyde).(Cordero M.D. Et al., Ladiwala U. et al.).

Inoltre, le stesse cellule gliali che hanno prodotto delle citochine pro-infiammatori sono anche capace con altri stimoli di produrre delle citochine anti-infiammatorie (IL10, IL4, TGF-β e IFN-α).

I pazienti fibromialgici presentano una carenza di enzimi antiossidanti: catalasi, glutatione perossidasi, SuperOssidoDismutasi (Iqbal R. et al.).


In Spagna, su un gruppo di 45 pazienti fibromialgici di sesso femminile contro gruppo controllo di 25 pazienti sani.
La Rubia et al. (2013) hanno confermato lo squilibrio tra ossidanti e antiossidanti nei pazienti fibromialgici: aumento del danno ossidativo del DNA (aumento di 8-oxo-dG), della perossidazione proteica (aumento di Protein Carbonyl), della perossidazione lipidica (aumento del livello di TBARS), diminuzione del zinco, aumento del rame e della ceruloplasmina, diminuzione dell’attività antiossidante totale (TAC), diminuzione dei enzimi antiossidanti (SuperOxideDismutase, GlutationePeroxidase, catalase).
Questo studio apporta la prova che lo stress ossidativo è al meno in parte responsabile della sindrome fibromialgica, giustificando le strategie terapeutiche antiossidante, già proposte da Meeus M. et al.

Alla luce di tutti i lavori collegando la fibromialgia allo stress ossidativo e le sue conseguenze infiammatori, Zhang H. et al. l’hanno inserita nel gruppo delle patologie che hanno in comune dolore e aumento dell’interleuchina-1 con una piattaforma di segnalazioni multi-proteiche di grandi dimensioni, chiamata infiammasoma che coordina la risposta allo stress ossidativo attraverso la scissione della caspasi-1, che successivamente induce l’inizio a valle di diversi potenti cascate proinfiammatorie (IL1β e IL18).

Cordero M.D. et al. hanno dimostrato che nella fibromialgia, la carenza di coenzima Q10 associata alla disfunzione mitocondriale ( diminuzione del 76% della produzione di ATP, causa dell’astenia nella fibromialgia e nella sindrome di stanchezza cronica) attiva l’infiammasoma NLRP3 con marcata algesia.

Zhang H. et al., Mamik M.K. et Power C. ritengono che l’attivazione degli infiammasomi coinvolge numerosi patologie del SNC e quindi apre delle possibilità terapeutiche mirate sulla loro innativazione.

Questa infiammazione neurogenica provoca numerosi alterazioni della fisiologia dei neurotrasmettori (Wallace D.J. et al. 2001),per esempio:

  • l’IL6 e l’IL8 aumentano la sostanza P contribuendo all’eziologia dello stato ansio-depressivo,
  • l’aumento dell’IL-6 o dell’IL1 (da antagoniste del recettore IL1 presente nella fibromialgia) provoca disfunzioni della gestione del dolore al livello centrale (per es. blocco dei recettori mu per le endorfine), mialgia, fatica e disturbo del sonno,
  • Le citochine possono inoltre influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene : IL-1, IL-6 e TNF-alfa lo attivano, mentre IL-2 e IFN-alfa lo inibiscono,
  • L’IL2 provoca disfunzioni cognitive,
  • L’IL8 provoca simpaticotonia e dolore di tipo neurovegetativo simpaticotonico ,
  • Il TNF-alfa provoqua fatica e anoressia.

La risonanza magnetica funzionale e la PET hanno evidenziato una connettività alterata tra l’insula e la Default Mode Network (DMN = rete neurale distribuita in diverse regioni corticali e sottocorticali) provocata da un alterazione della fisiologia dei neurotrasmettitori. I pazienti fibromialgici hanno una riduzione del ratio N-acetylaspartate su creatine (NAA/Cr) testimoniando delle anomalie metaboliche del funzionamento dell’ippocampo, contribuendo ai disturbi di memoria e di gestione dello spazio spesso presenti da loro. E anche stato osservato una alterazione del microcircolo a livello del talamo e del nucleo caudato, deputati alla modulazione del dolore.

Molte evidenze suggeriscono che il Sistema Nervoso Centrale è molto sensibile allo stress ossidativo, perché contiene un tasso elevato di fosfolipidi insaturi, un metabolismo iperattivo e un basso tasso di enzimi anti-ossidanti, come la catalase. (Uttara B. et al., Zimatkin S.M. et al., Halliwel B.)

In più, una grande parte della sintomatologia delle patologie neuro-degenerative e da neuro-infiammazione interessano la fisiopatologia dell’ippocampo, della sostanza grigia e dello striatum che sono proprio le zone cerebrali le più sensibili allo stress ossidativo. (Avila-Costa M.R. et al., Pereyra-Muñoz N. et al., Rivas – Arancibia S. et al., Rodriguez-Martinez E. et al.).

Nel 2018, Albrecht D.S. pubblica i lavori condotti al Massachusetts General Hospital e al Karolinska Institutet (Svezia) con il MR/PET TSPO-binding che ha evidenziato su 20 pazienti fibromialgici (con gruppo controllo di 14 volontari) la neuroinfiammazione cerebrale con un radiofarmaco PET che si lega alle cellule gliali attivate.

Ad oggi tutte le evidenze scientifiche dimostrano che la sindrome fibromialgica è provocata dallo stress ossidativo con stato infiammatorio cronico di basso grado; all’origine della neuro-infiammazione del sistema nervoso centrale e della sua conseguente infiammazione neurogenica, che squilibra le numerosi azioni dei neurotrasmettitori.
Questo meccanismo spiega il fatto che la sindrome fibromialgica è spesso associato ad altre patologie del SNC: degenerative, auto-immune e psichiatriche, che hanno in comune la neuro-infiammazione.

Nel 2013 ,Uçeyler et al. hanno dimostrato che i pazienti fibromialgici presentano anche una neuropatia del Sistema Nervoso Periferico. Le piccole fibre nervose C non mielinizzate sono meno numerosi e di diametro ridotto, probabilmente più esposte alla neuroinfiammazione che le fibre mielinizzate.

COME AGISCE L’OZONO NELLA CURA DELLA FIBROMIALGIA ?

Sappiamo da diversi anni che il meccanismo principale coinvolto nell’ozonoterapia è la riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatori e dello stress ossidativo, in reazione ad un stress ossidativo moderato provocato da basse concentrazioni di ozono (Ajamieh H.H. et al., Bocci V. et al., Chang J.D. et al., Chen H. et al., Díaz-Soto M.T. et al., Di Filippo C. et al., Elvis A.M. e Ekta J.S., Gonzalez Alvarez R. et al., Gough N.R., Guanche D. et al., Guaragna M.A. et al., Güçlü A. et al., Guven A. et al., Hernandez F. et al., Inal M. et al., León Fernández O.S. et al., Madej P. et al., Martinez-Sãnchez G. et al., Mmalebuso L. et al., Re L. et al., Rodriguez Z.Z. et al., Sagai M., Salem N.A. et al., Stone J.R. et Yang S., Tsuzuki N. et al., Viebahn-Hӓnsler R., Zamora Z.B. et al.).

Nel 2007, Bocci V. et al. hanno evidenziato che l’ozonizzazione del sangue umano induce una up-regolazione dell’Heme Oxygenase-1 (HO-1) che contrasta le citochine pro-infiammatorie.

Nel 2009, Fuccio et al. hanno dimostrato che una singola iniezione sottocutanea di ozono previenne l’allodinia (dolore neuropatico) e diminuisce la sovraespressione delle caspasi pro-infiammatorie e della IL-1β negli astrociti della corteccia orbito-frontale dei topi neuropatici.

Nel 2012, Schulz S. et al. hanno dimostrato che l’insufflazione rettale di ossigeno-ozono (di fronte a un gruppo controllo con ossigeno solo) causa un’elevazione dei livelli sistemici di PG12 : prostaciclina che inibisce l’aggregazione piastrinica e agisce come vasodilatatore.

Nel 2012, El-Sawalhi M.M. et al. hanno evidenziato nel cuore e nell’ippocampo di ratti trattati con miscela ozono/ossigeno intra rettale, una normalizzazione dell’attività del glutatione perossidasi.

Nel 2013, Dranguet Vaillant J. , León Fernández O.S. et al. hanno evidenziato sui ratti con artrite reumatoide indotta da PG/PS trattati con ozono, una riduzione di TNF-α, IL-1β e un ristabilimento del bilancio redox cellulare.

Nel 2013, Bakkal et al. hanno riportato una riduzione di TNF-α, IL-1β e una aumento SOD sui ratti trattati con ozono in post radiazioni polmonari.

Ugualmente, Xing et al , nel 2015 hanno riscontrato sui ratti con insufficienza renale trattati con ozono la stessa riduzione di , IL6, ICAM-1, MCP-1mRNA, e un blocco dei recettori TLR4 e NF-kB.

CHIAVE TERAPEUTICA DELLA FIBROMIALGIA : LA PROTEINA Nrf2

Nel 2013, Pecorelli A. et al. hanno evidenziato su delle cellule endoteliali in contatto con siero umano ozonizzato una rapida attivazione Nrf2.

È stato dimostrato per la prima volta in vivo nel 2014 (Ré L. et al.) che la somministrazione di una bassa dose di ozono induce il rilascio e l’attivazione della proteina Nrf-2 (nuclear factor erythroid 2 – related factor 2 = NFE2L2), principale regolatore delle difese anti-ossidante attraverso la trascrizione che regola l’espressione di 200 geni citoprottetivi, scoperto da Moi et al. nel 1994.

Meccanismo di azione della proteina Nrf2 :

In presenza di insulti ossidanti ed elettrofili, che modificano i residui tiolici di Keap1, il legame soppressore tra Keap1 e Nrf2 viene destabilizzato e il fattore di trascrizione Nrf2 può entrare nel nucleo, dove eterodimerizza con una “Small Maf Protein” e lega una sequenza nucleotidica chiamata “Antioxidant Response Element 1” (ARE1) che si trova nel MSRR (Multiple Stress Response Region) della “5′-flanking region of the AR gene” (regione fiancheggiante 5′ del gene recettore ai androgeni) (Nishinaka T. et Yabe-Nishimura C. 2004); e cosi Nrf2 può attivare la trascrizione dei suoi geni bersagli che codificano per enzimi antiossidanti e per enzimi di detossificazione di fase II (Kwak M.K. et al.) .

In particolare Nrf-2 attiva:

  • HO-1 (Hème Oxygenase 1), che inibisce le citochine pro-infiammatorie (IL6, TNFalfa, chemochine,…) e stimola le citochine anti-infiammatorie (IL10,…),
  • SOD (Super Ossido Dismutase), importante anti ossidante che protegge la cellula dal radicale superossido (O2¯), molecola pericolosamente ossidante che si forma dall’ossigeno. SOD catalizza la dismutazione di O2¯ in H2O2 (acqua ossigenata) e ossigeno. Poiché H2O2 è un composto pericoloso, la cellule cerca di distruggerlo subito con la catalasi.
  • NADPH-quinone-oxidoreductase (NQO-1) che aumentaNADPH (cofattore degli enzimi antiossidanti glutatione reduttasi GSR e tioredoxina reduttasi (TxR) ad azione indiretta dato che rigenerano glutatione (GSH) e tioredoxina (Trx). NADPH è anche cofattore della NADPH-cyt P450 reductase per la fabbricazione degli enzimi Cytochromo P450, attori dei processi di detossificazione in prima linea contro le sostanze chimiche estranee, compresi i farmaci, i veleni, le sostanze cancerogene e gli inquinanti presenti nell’ambiente, ma anche attore di alcuni passaggi della sintesi delle vitamine D e A, di steroidi e di molecole lipidiche di segnalazione (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, tutti derivati dall’acido arachidonico). Ricordiamoci che il succo di pompelmo inibisce l’azione del cytochromo P450 e quindi sarebbe da evitare durante un ciclo di ossigeno-ozonoterapia),
  • GSH synthetase che aumento il livello intracellulare di glutatione, potente antiossidante,
  • Gpx (glutatione perossidasi), ossidoredutase che permette al glutatione di trasformare H2O2 in acqua e glutatione disolfuro (GSSG) che può essere poi riportato a GSH dall’enzima glutatione reduttasi,
  • Catalasi che catalizza la decomposizione del perossido di idrogeno ad acqua e ossigeno. Protegge la cellula da danno ossidativo da ROS (specie reattive dell’ossigeno),
  • HSP (Heat Shock Protein) o proteine dello stress con effetto chaperon, che ripiega le proteine per proteggerle, per esempio d’una temperatura elevata,
  • la sintesi degli enzimi di fase II (Itoh K. et al) (UDP-glucuronosyltrasferasi, GST : Glutatione S Transferase, N-acetyltrasferasi, Sulfotrasferasi).

L’attivazione di Nrf2 inibisce anche l’espressione o la produzione di altri mediatori pro-infiammatori tra cui :

  • NFκB ( Li W. et al.),
  • MMPs (matrix metallopeptidasi ),
  • Molecole di adesione cellulare,
  • Cyclooxygenase-2 o Prostaglandine endoperossido sintasi 2(COX-2),
  • Leucotriene B4 reduttasi (Dinkova-Kostova A.T.)
  • iNos (sintetasi inducible dell’ossido nitrico).

È stato dimostrato che l’attivazione di Nrf2 :

  • riduce e inverte lo stress ossidativo (Talalay P. et al., Motohashi H. et al., Jung et al., Susuki T. et al., Kensler T.W. et al., Adam J. et al., Yang Y.C. et al., Zhang S.et al.),
  • riconosce e ripara le proteine danneggiate (Dinkova-Kostova A.T.),
  • diminuisce il danno neuronale e protegge contro le malattie neurodegenerative (Hong Y. et al., Singh S. et al., Tufekci K.U. et al.),
  • abbassa l’infiammazione delle patologie come: asma, enfisema, patologie auto-immune, artrite reumatoide, gastrite, colite, aterosclerosi (Kim J. et al.),
  • aumenta l’attività di riparazione del DNA e protegge dell’apoptosi da stress ossidativo (Brunt K.B. et al., Villeneuve N.F. et al.) da cromo (He X. et al.) e da LPS (Khodagholi F. et al.).

Nel 2019, Xu L.L. et al. hanno anche confermato, sul ratto, che l’attivazione della via Nrf2-ARE inibisce l’infiammasoma NLRP3 con conseguente diminuzione di secrezione di fattori infiammatori e diminuzione della perdita di neuroni dopaminergici.

Diversi lavori hanno dimostrato che Nrf-2 protegge le cellule cerebrali (astrociti e neuroni) e suggeriscono il pathway Nrf2/ARE come target terapeutico per le malattie neurodegenerative (Jiang L.J. et al., Lou H. et al., Modena M. e Siciliano G., Vargas M.R., Yang Y.).

L’attività neuroprottetiva della via Nrf-2 (Jazwa A., Cuadrado A. et Johnson J.A. et al.) si effettua a traverso:

  • la riduzione dello stress ossidativo (diminuzione ROS e aumento MNSOD),

  • la protezione contro le disfunzioni mitocondriali (diminuzione della liberazione del cytochrome C),

  • l’induzione della neurogenesi nell’ipocampo,

  • la regolazione della proliferazione e della differenziazione delle cellule staminali neuronali,

  • la modulazione dell’infiammazione (aumento IL-10, diminuzione TH17 e INOS “Inducible Nitric Oxide Synthase ),

  • la modulazione del processo di autofagia (p62 può attivare Nrf2 tramite il sequestro di Keap 1) (Loboda A. et al.).

L’OZONO A BASSO DOSAGGIO ATTIVA Nrf2 PER DIMINUIRE LA NEURO-INFIAMMAZIONE E RIPARARE IL DANNO NEURONALE :

Delgado-Roche L. et all. hanno confermato nel 2017 che l’ozono medico promuove la fosforilazione di Nrf2 riducendo la stress ossidativo e le citochine pro-infiammatorie nei pazienti con sclerosi multipla confermando sull’uomo i risultati trovati nel 2016 sui ratti da Salem N.A. et al. e in vitro da Kucukgul A. et al. su cellule alveolari polmonari con concentrazione di ozono di 20 µmol/l.

Nel 2017, Kizilay Z. et al. hanno ottenuto gli stessi risultati anti-ossidanti dell’ozonoterapia sui ratti e hanno anche osservato una capacità dell’ozono di riparare il danno assonale sulla struttura mielinica.

Nel 2017, Molinari F. et al. hanno evidenziato con la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) con tecnica funzionale e vascolare che l’auto-emoterapia con ozono dimostra un miglioramento nel pattern cerebrovascolare testimoniando un aumento del metabolismo cerebrale.

Nel 2018, Wang Z.et al. hanno confermato dal ratto che l’ ”ozone oxidative preconditioning” (Ozone OP) attiva la via Nrf2 con conseguente riduzione di NLRP3 e di IL-1β.

Nel 2018, Resitoglu B. et al. hanno dimostrato che l’ozono terapia ha ridotto l’apoptosi neuronale e ha migliorato la funzione cognitiva nei ratti neonati con HIBI indotto sperimentalmente.

Nel 2018, Galiè M. et al. hanno evidenziato i meccanismi dell’attivazione del Nrf2 con l’ozono a basso dosaggio su delle colture cellulari HeLa, sui neuroblastomi e sulle cellule staminali adipose: L’ozono induce la traslocazione nucleare di Nrf2 sui siti di cromatina di trascrizione attiva e aumenta l’espressione di geni della risposta anti-ossidante (ARE-driven genes);
inoltre, l’attivazione indotta da ozono può essere interrotta dall’espressione ectopica dell’inibitore specifico di Nrf2 (Keap1 = Kelch-like ECH associated Protein 1), provando cosi il ruolo della via di Nrf2 nella risposta antiossidante mediante il trattamento con ozono a basse concentrazioni.
Hanno anche dimostrato che gli effetti dipendono dalla concentrazione di ozono, e in misura diversa sull’organizzazione citoscheletrica, l’attività mitocondriale, la trascrizione nucleare e la modulazione di numerosi geni coinvolti nella risposta cellulare allo stato di stress.

La sicurezza dell’assenza di tossicità delle basse concentrazioni di ozono è stata confermata dallo studio di Scassellati C. et al. nel 2017 effettuato su delle cellule neuronali SH-SY5Y coltivate.
Le analisi molecolari e la microscopia elettronica combinate hanno dimostrato che l’ozonizzazione lieve (come quella usata in terapeutica) non influenza la proliferazione o la morte delle cellule, mentre induce la modulazione dei geni coinvolti nella risposta allo stress cellulare (HMOX1, ERCC4, CDKN1A) e nella trascrizione dell’RNA (CTDSP1) senza alterare l’ultrastruttura dei nuclei ne la vitalità cellulare.
La citochimica ultrastrutturale dopo incorporazione di bromouridina ha dimostrato un aumento della velocità di trascrizione a livello nucleoplasmatico (mRNA) e nucleolare (rRNA).
Questo studio potrebbe spiegare gli effetti positivi osservati nei pazienti trattati con ozono.

La recente scoperta sul topo che nella depressione provocata da l’espressione della citochina pro-infiammatoria IL-8 (da LPS) è associata una produzione endogene di ozono, neutralizzata dall’effetto del limonene ( anti-infiammatorio a basso dosaggio e scavenger ad alto dosaggio, n.d.r.) (Ping L. et al., 2019), fa pensare che l’ozono è prodotto dal cervello nell’infiammazione neurogenica, verosimilmente per contrastarla con l’attivazione della via Nrf2; e quindi che la scelta medica dell’ozonoterapia imita e sostiene il processo naturale di tentativo di auto-guarigione !

GLI STUDI CLINICI DELL’OSSIGENO-OZONOTERAPIA NELLA FIBROMIALGIA

La cura della fibromialgia con l’ossigeno-ozono è stata iniziata in Germania (Berlino e Munich) nel 1993.

In Italia, dal 1998 al 2000, Loconte S. ha trattato 150 pazienti fibromialgici con infiltazione dei trigger points (5 ml di gas a 5 μg di ozono per ml di ossigeno) e grande auto emoterapia (150 ml a 30 μg di ozono per ml di ossigeno). I risultati sono stati soddisfacenti: remissione del dolore per 60% e diminuzione significative per 15%.
Nello stesso tempo Cosentino R. et al. hanno fatto un studio su 40 donne con fibromialgia: 20 paziente trattate con grande auto-emoterapia alla concentrazione di 20 a 40 μg di ozono per ml di ossigeno, alla frequenza di due volte a settimana, per 16 sedute;
un secondo gruppo di 10 pazienti é stato trattata con ossigeno solo e un terzo gruppo di 10 pazienti senza terapia gassosa. Il terzo gruppo non ha avuto risultati, 30% del secondo gruppo è stato ameliorato e 35% del primo gruppo ha avuto un eccellente risultato.

Nel 2002, Borrelli E. e Bocci V. : 4 pazienti trattati con l’ossigeno-ozonoterapia per via venosa con la grande auto emoterapia hanno avuto un miglioramento significativo ancora presente 6 mesi dopo il ciclo di cura,

Nel 2008, Fahmy Z. consiglia l’ossigeno-ozonoterapia nella cura della fibromialgia con terapia locale (infiltrazioni dei tender e triger points) e sistemica (grande auto-emoterapia alla concentrazione di 20 μg di ozono per ml di ossigeno con 12 sedute alla frequenza di 2/3 sedute per settimana).

2009 García Fraile E. e Sierras Corbacho J. : Uno studio relizzato in Spagna (Malaga) su 14 donne con sindrome fibromialgica (astenia 100%,dolori cervicali 71%, dolori trapezi 43%, lombalgia 100%, dolori trocanteri 50%, dolori alle ginocchia 29%, sindrome ansio depressiva 71%, rigidità mattutina 50%, insonnia 65%) trattate con psicoterapia e 14 sedute di ozonoterapia: infiltrazioni sopra i tender points e autoemotrasfusioni con inizio a due sedute a settimana, poi una a settimana poi due al mese.
I risultati sono stati soddisfacenti all’ 85% per la stanchezza, 80% per il dolore, 85% per la rigidità mattutina, 80% per la depressione e al 88% per l’insonnia.

2010 Coppola et al. hanno osservato miglioramenti significativi dell’umore nei tonni, in poche ore, dopo l’ossigeno-ozonoterapia con autoemotrasfuzione in pazienti geriatrici. I
In più hanno constato sui questi pazienti un aumento dei fattori neurotrofici cerebrali.

Nel 2011, Clavo B. et al. riportano un case report di miglioramento della perfusione e metabolismo cerebrale evidenziato con SPECT e PET d’un paziente di 75 anni con ischemia cerebrale. Questi risultati sono stati ulteriormente confermati da Frosini M. et al. nel 2012, in un modello sperimentale di ictus che dimostra una significativa riduzione del danno neuronale e della formazione di radicali liberi.

2011 Fahmy Z. (Prof. di Reumatologia, Augusta Clinic for Rheumatic Diseases and Rehabilitation, Bad Kreuznach, Germania): studio randomizzato con controllo trial dell’efficacia dell’ozonoterapia infiltrante dei tender points su 300 pazienti fibromialgici da 45 a 70 anni, con 2/3 sedute settimanali (100 pz con infiltrazione di ozono a 15 μg/ml di ossigeno, 100 pz con infiltrazione di lidocaina 2%, 100 pz placebo). I risultati hanno evidenziato l’efficacia dell’ozono come analgesico, senza effetti collaterali.
Inoltre, il gruppo ozono, ha evidenziato un miglioramento dell’indice di qualità di vita.

2013 Javier Hidalgo-Tallón et al: Uno studio realizzato in Spagna su 36 pazienti con sindrome fibromialgia ha evidenziato un effetto benefico sui sintomi fisici e depressivi dell’ossigeno-ozonoterapia per via rettale (200 ml di miscela alla concentrazione di 40 μg di ozono per ml di ossigeno) con 5 sedute per settimana per le due prime settimane, poi 2 sedute per settimana per 3- 6 settimane e 1 sedute per settimana per le ultime 7-12 settimane. (24 sedute per paziente su un periodo di 12 settimane).
Gli effetti positivi si sono dimostrati dopo la quarta settimana di cura.
Il dolore è stato valutato con la scala visiva (VAS), gli sintomi generali con un questionario adatto allo studio dei sintomi della fibromyalgia (FIQ, Rivera J. et al. 2004) e gli sintomi psichici con MCS (Mental Component Summary) e con BDI (Beck Depression Inventory). 27,8% dei pazienti hanno avuto un miglioramento clinico globale importante; 41,7 % hanno avuto una diminuzione significative del dolore; 47,2% hanno presentato un miglioramento importante della depressione.
La terapia è stata ben tollerata: transitorio meteorismo subito dopo l’insufflazione rettale del gas (36,1%) e stipsi per 8,1% dei pazienti.

2014 Vélez B.P.L.: Uno studio realizzato in Colombia su 30 donne fibromialgiche trattate durante 5 settimane con 25 sedute di osigeno-ozonoterapia: 10 intramusculare (3 ml di miscela alla concentrazione di 15 μg di ozono per ml di ossigeno) due volte a settimana in alternanza a 10 insufflazioni rettali (140 ml di miscela alla concentrazione di 15 μg di ozono per ml di ossigeno) due volte a settimana e una infuzione settimanale endovenosa in 20 min. di 250 ml de soluzione saline 0,9% ozonizzata alla concentrazione di 5 μg di ozono per ml di ossigeno.
Il dolore è stato valutato con la scala visiva (EVA) e la depressione con la scala di Hamilton.
La diminuzione del dolore è stata osservata dalla seconda settimana e continua progressivamente a diminuire fino alla fine dello studio in modo significativo per 43.3% dei pazienti.
I test di depressione si sono migliorati passando da moderata a lieve e il 30% dei pazienti ha diminuito il consumo di psicofarmaci.

2016 Franzini M. et Ionita G. Studio italiano su un gruppo di 64 pazienti di geriatria trattati con l’ozono per dolore osteo musculo articolare.
Un sotto gruppo di 8 pazienti fibromialgia ha ricevuto 12 sedute composte di infiltrazioni dei trigger points con concentrazione di 2 μg di ozono per ml di ossigeno, intramuscolari di sangue autologo ionizzato a 30 μg di ozono per ml di ossigeno, insufflazioni intra rettali di 150 ml di miscella ozono-ossigeno a 20 μg di ozono per ml di ossigeno.
Il risultato è un miglioramento del dolore da 7 a 2,5 sulla scala visiva VAS.

2017 Balestrero R et al. : un case-report di una donna fibromialgica di 45 anni, trattata con 12 sessioni bisettimanali di autoemo ossigeno-ozonoterapia, seguite da una terapia di mantenimento di una sessione al mese.
La paziente ha riportato un miglioramento del dolore, dell’umore, del sonno e una riduzione della fatica.

2017 Fahmy Z. (Prof. di Reumatologia, Augusta Clinic for Rheumatic Diseases and Rehabilitation, Bad Kreuznach, Germania): Studio pilota realizzato su 18 pazienti (6 pazienti con fibromialgia primaria trattati con ossigeno-ozonoterapia in infiltrazioni dei tender points e autoemoterapia, più pregabalin;
6 pazienti con fibromialgia secondaria trattati con ossigeno-ozonoterapia in infiltrazioni dei tender points e autoemoterapia, più amitriptylin; e 6 pazienti placebo): i due gruppi di fibromialgia evidenziano una significativo abbassamento dei valori di VES e PCR (maggiori nella fibromialgia primaria) e un miglioramento dello score clinico (questionario).

2018 Raeissadat S.A. et al. : Uno studio realizzato in Iran su 72 pazienti con dolori miofasciali ha comparato i risultati della terapia dei Trigger Points tra infiltrazione di ossigeno-ozono alla concentrazione di 15 μg/ml d’ossigeno, infiltrazione di lidocaina al 2% e puntura con ago secco. L’utilizzo della lidocaina o dell’ozono si sono rivelati più efficaci sul dolore e la disabilità che la terapia con l’ago secco con valutazione dei risultati dopo 4 settimane di cura, dalla scala visiva del dolore (VAS), dall’irritabilità del Trigger Point misurata con un algometro a pressione (Pain Pression Threshold), della flessione laterale del collo (ROM, range of motion) e dal neck disability index (NDI) basato su un questionario di 10 domande sul dolore cervicale.
I risultati sono stati leggermente migliori con l’ozono che con la lidocaina ma senza differenza statisticamente significativa tra le due.

Nel 2018, il Dipartimento di Fisiologia e Biofisica della Stony Brook University di New York (USA) ha confermato l’utilizzo dell’ossigeno-ozonoterapia nella cura della Fibromialgia (Seyam O. et al.).

2019 Tirelli U. et al.: Uno studio realizzato in Italia su 65 pazienti (55 femmine e 10 maschi) con sindrome fibromialgia trattati con ossigeno-ozonoterapia a basso dosaggio (55 con autoemotrasfuzione e 10 con insufflazione rettale) due volte a settimana per un mese poi due volte al mese in mantenimento ne ha confermato l’efficacia: 70% dei pazienti presentano una significative riduzione (>50%) dei sintomi.
Il dolore è stato valutato con la Numeric Rating Scale da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore massima) e l’astenia con la Fatigue Severity Scale (da 1 a 7).

PROTOCOLLO DELL’OSSIGENO-OZONOTERAPIA NELLA FIBROMIALGIA

In accordo con le linee guida Europee per la regolazione dello stress ossidativo (Viebahn-Hӓnsler R. et al.), il mio protocollo di ozonoterapia nella cura della Fibromialgia è autoemoterapia con 50 ml di ossigeno-ozono alla concentrazione di 20 μg di ozono /ml di ossigeno, due volte a settimana per 10 sedute, poi 2 sedute al mese in mantenimento. In caso di necessità, dopo 6 mesi, si può rifare un ciclo intensivo di 10 sedute.
Nel caso di accesso venoso difficile, si può in alternativa praticare l’insufflazione rettale di 300 ml di ossigeno-ozono alla concentrazione di 20 μg di ozono /ml di ossigeno per seduta.
Secondo i casi, si può aggiungere l’ozonoterapia locale dei trigger e tender points con 2/5 ml per iniezione di ossigeno-ozono alla concentrazione di 10/15 μg di ozono /ml di ossigeno secondo il numero e la qualità delle zone da trattare (Fahmy Z., Viebahn-Hansler R.).
In alcuni casi usiamo l’ecografia prima dell’iniezione per individuare precisamente la tendinopatia o per individuare precisamente l’accesso e, dopo dell’iniezione, per valutare la distribuzione dell’ozono nei tessuti trattati (Latini E. et al.).

Forte dei studi clinici di livello C (E.B.M.) (Conference Consensus Nuova F.I.O. 2018), l’ozonoterapia fa ad oggi parte integrante dell’arsenale terapeutico riconosciuto in tutto il mondo dalle Associazioni di pazienti Fibromialgici (Goldberg B., Trivieri L. 2014, Del Pilar M. 2017), a fianco dell’attività fisica (Gomez-Cabrera M.C. et al.,Nishishinya M.B. et al., Richards S.C. et Scott D.L.) e dell’alimentazione disintossicante, alcalinizzante, antiossidante, antiinfiammatoria;
anche dimagrante in caso di sovrappeso (Bjørklund G. et al., Lattanzio S.M. et Imbesi F. ), della cura della frequente disbiosi intestinale da alterata composizione del microbiota intestinale (Roman P. et al.) , e quindi può essere integrata nel P.D.T.A. (Sarzi-Puttini P. et al.) del paziente fibromialgico associata o no alle altre terapie in vigore.

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Articolo realizzato il 20/05/2019 dal Dr Michel MALLARD.

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